食道生検のやっつけかた【1. はじめに】

2017/05/27 1st edition.  

2017/12/25 Last updated.  

○　誰を対象にしているのか 
・この文章は病理医を始めて 1-2 年目の先生，病理診断に興味のある消化器内科の先生あたりを対象にしている
・必要な背景知識は医学部の学生の下から数えて何番目程度の人に設定しているので，臨床検査の学生さんや興味のある看護師さんでも読める，はず

○　食道生検は難しい？
・よく食道生検は難しいと言われることもあるが，それを言い出すと全部難しいことになる
・どの臓器でも同じだけれどもちゃんと手順を追って標本を見ていけば，そんなに難しくはない
・食道生検特有の難しさとしては逆流性食道炎などの炎症に伴う異型が挙げられるが，ある程度割り切った考えた方をすれば迷いは減る

○　食道生検では病変を大きく 3 種類に分ける
・胃生検は Group 1-5 までに分類されている
・食道生検では「良性・反応性，悪性，その他のよくわからない病変」の 3 種類に分けるが，本質的な考え方は Group 分類と同じ
・世の中どんなに考えてもわからないことはたくさんあるわけで，はっきり言って悩んでもしょうがない

○　なぜ食道生検の診断で悩むのか
・悩むべきポイントはだいたい一緒で，腫瘍性なのか反応性なのかは常に悩まされる
・Clear cut に診断できる術があるわけではない
・経験が少ないとどうしても明快な答えを出そうとしてしまいがち

○　わかりやすくするために
・単純化，理解の容易化のために必ずしも適切ではない表現を使用している部分がある
・この文章を読んだあとにきちんとした教科書を読んで，知識を固めていくこと

○　内視鏡所見との対比について
・本来は内視鏡所見との対比をすべきと言われているが，このマニュアルではあえて内視鏡所見との対比は重視していない
・どどたん先生がそこまでの知識を持ち合わせていないのと，検査センターでの診断についてはそこまで細かい情報が得られないことが多いから
・またこれを言うと反論されそうだが，食道生検は腎生検，皮膚生検，骨軟部領域ほどには臨床病理が重視されていない（ちなみに消化管の腫瘍性病変自体が病理総論の腫瘍の考え方で大方説明できる）

食道生検のやっつけかた【6. 病理診断報告書の記載の仕方】

2017/05/27 1st edition.  

2017/12/25 Last updated.  

○　レポートに書く内容はまちまち
・実は生検検体でレポートに書かかなくてはいけない内容は実は決まっていない
・ガイドラインがあるわけではないので，各人（というか大学ごとの）の流派による
・検査センターのレポートを読んでいても，書き方は実に様々

○　1 つの記載例を提示
・どどたん先生はまず次のように所見を記載している
・まず粘膜筋板の有無を記載（粘膜筋板を確認することによって粘膜固有層の全層が含まれていることを確認）．ただ食道粘膜ではあまり書かない傾向
・上皮の変化，間質の変化（浮腫状変化，線維化，炎症細胞浸潤の種類と程度）について記載．
・あれば真菌・ウイルスなどに言及する
・最後に癌がなければ「悪性所見なし」で締めくくる

○　診断名の書き方の1例
例：Inflamed esophageal mucosa, esophageal biopsy.
炎症だけで癌がないとき
炎症が起きている原因が特にわかれば compatible with 〜 でつなげてもいいが，わからない時は無理に書かないほうが無難

例：Esophagitis, esophageal biopsy.
上に同じ．
この書き方は胃生検なんかでも gastritis と書くのが好きな人向け（ココらへんも嗜好による）

例：Inflamed esophageal mucosa with reactive change, esophageal biopsy.
炎症及び炎症に伴う上皮の核腫大が見られていて，これが炎症に伴う反応性変化と考えられる時

例：Squamous cell carcinoma, esophageal biopsy.
通常の癌のとき
浸潤については所見でコメントするが，診断文面にはあまり書かない（明らかにあれば積極的に言いやすいが，生検だけで否定はできないので）．

例：Atypical epithelium, see comment, esophageal biopsy.
異型上皮の場合のコメント
なぜ癌とできないのか，なぜ良性と言いきれないのか，コメントを読んでほしいという意味を込めて see comment をつけている

食道生検のやっつけかた【5. 悪性病変と紛らわしい病変のみかた】

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2017/12/25 Last updated.  

○　逆流性食道炎（炎症による反応性変化）
・逆流性食道炎では好酸球浸潤（あるいは好中球浸潤）が高度に見られる
・炎症によって上皮が破壊された場合，修復するために周囲の残存する上皮細胞が増生して，いわゆる反応性変化と呼ばれる一連の形態学的変化が出現
・反応性変化では核が腫大し，クロマチンも濃染する
・腫瘍の核異型と同じように見えるが，よくよく考えれば当然の話しで，反応性変化でも腫瘍性変化でも細胞が増えるというプロセスは共通しているので，同じように一応は見える
・しかし，反応性変化は癌と比べて核の腫大の程度が比較的一様で，極性の乱れは目立たない
・もっとも鑑別に難しいことは多々あり，じゃあそんな時教科書で調べることに加えて，打つ次の一手が必要になる

○　癌との鑑別が難しい時にやるべきこと ～ Deep cut （深切り）
・生検はとても小さい組織だが，検体がなくならないように，あまり削られていないこともある
・「臨床的に癌として認識」された検体に腫瘍がないと判断したら，思い切って deep cut をする
・どどたん先生は deep cut 5 枚をオーダーするのが好き（病院によっては削りすぎてなくなることがあるので，連続切片 serial section を切るのがおすすめ）

○　癌との鑑別が難しい時にやるべきこと ～ Ki67, p53 染色をする
・Ki67 染色は細胞の増殖活性を，p53 染色は細胞の核が陽性になると，一応 p53 遺伝子に変異があることになっている（一応，ね）
・食道の扁平上皮での有用性はいまいちなところもあるが，一応セットで出している
・評価方法も実は決まったものはないのですが，Ki67, p53 いずれも陽性細胞が多い場合に「より癌を疑う」という程度
　→　もっというと，最表層まで Ki67, p53 陽性細胞がいると怪しい
　→　Ki67, p53 染色を参考にして，HE 染色に戻って再検討する

○　癌との鑑別が難しい時にやるべきこと～再生検を依頼する
・変性が強い組織などでは確定診断が困難な時もある
・その場合は良性・悪性とも判定せずに再生検を依頼するのが無難
・その病変が「良性である」ということと，「良悪性がわからない」ということでは臨床的な対応も含めて話が大きく変わってくる

○　それでもわからないときの言い訳の仕方～なぜわからないのか，ポイントを明確に
・わからない時はなぜわからないのか，病変が特殊なのか，炎症が強くて評価が難しいのか，検体が少ないのか，変性が強いのかなど理由を明確に述べる必要がある
・でないと我々だけではなく，臨床医が次に何をすれば良いのかがわからない
・病理診断によって，臨床医が次にどういう行動を起こすべきか，ある程度規定できるような書き方をする必要がある

○　Atypical epithelium という用語
・現在の取扱い規約（第 11 版）では atypical epithelium という記載が登場した
・WHO 2010 では low/high grade intraepithelial neoplasia が採用されており，第 10 版ではそれに準じていたが，今回の改訂で，WHO に反する形になった
・WHO 分類では子宮頚部の異形成と同じように，基底層から順に細胞が増殖し全層性増殖から浸潤へ進展するという理論に基づいて，異型細胞の層の厚さで low grade, high grade を分けていた
・しかし，日本の消化管病理医たちは low grade と分類される中にも細胞異型からは癌と言える病変（あるいは結果的に浸潤癌となった症例）を経験しており，low/high 自体の分類に意味がないという主張
・だから low/high という区分けではなく，「癌」あるいは「癌を否定出来ない異型上皮」という区分にした方が現実に即しているというのが一応の趣旨とどたん先生の理解

食道生検のやっつけかた【4. 明らかな悪性・腫瘍性病変のみかた】

2017/05/27 1st edition.  

2017/12/25 Last updated.  

○　明らかな悪性病変もとりあえずそれでいい
・食道生検で出現する病変の多くが扁平上皮癌，食道胃接合部であれば腺癌あたり
・まれに癌肉腫だったり，小細胞癌だったり，他の腫瘍の転移（意外と腎癌や肺癌が多い）だったりすることもあるが，あまり細かいことを言うと本筋から外れるので，とりあえず扁平上皮癌と腺癌に分けて話を進めていく
・その前に癌とするために必要なことについて簡単に触れておく．ココらへんは病理総論の知識のおさらいになってくる

○　癌と診断する根拠は？
・扁平上皮癌でも腺癌でも同様だが，癌と診断するために共通の要素　→　異型がある！！！！！こと
・明らかな癌であれば悪い！あるいは悪そう！と思えるが，何をもって悪い！と言っているのかの根拠を，所見として記載する必要がある
・標本を読めるというプロセスは，癌と診断する根拠をきちんと述べることができ，かつ実際に標本に適応できるということになる

○　細胞異型と構造異型
・大きく細胞異型，構造異型に分けられる
・細胞異型：核が大きい・形が不整である，クロマチンが濃い，N/C 比が高い，極性が乱れている，あたり
・構造異型：元の組織の構築からどれだけ隔てられているか．単にぐちゃぐちゃだから悪い，という認識は適切ではない
・細胞異型・構造異型を合わせてある一定の基準を超えたものが癌として診断され，その癌の基準を満たさず，また良性とは言い切れないものを異型上皮として扱う
・癌とする基準：実際問題として癌の基準はなにかと言われて，これ！と言うのは難しくて，ある程度の症例を通じて「この程度なら癌でいいのか」と実感する必要がある

○　扁平上皮癌のみかた
・扁平上皮癌の特徴は？と言われてスラスラ出てくるような人は普通の教科書を読んでも何ら問題ない
・癌一般の特徴は一つ上の段で述べた
・特に食道の扁平上皮癌を診断する際に気をつけることは，浸潤癌にならなければ構造異型はまずほとんどないということ
・よって細胞異型だけで癌であるかどうかを判定する必要があり，そのために「（特に早期の）扁平上皮癌の診断が難しい」と言われる原因の一つになっている
・ポイントはただ一つで，核クロマチンの増加と大小不同，核型不整に注目すること
・上皮内を増殖する細胞がクロマチンがしっかり濃染されていて，核が大小様々で，核の形に不整が出てくれば癌と診断

○　上皮内癌で扁平上皮癌とつけることの悩み
・食道粘膜の上皮内癌はしばしば見るが，診断名は squamous cell carcinoma である
・しかし，（特に食道における！！）上皮内癌は形態学的に細胞間橋や，層状分化，角化など，扁平上皮としての特徴的構造がはっきりしないため扁平上皮癌とは言いにくい
・ちなみに CK5/6, p63, p40 といった扁平上皮のマーカーは陽性のことが多く，話としては何一つ間違ってはいないが，，，
　Cf0. CK5/6, p63（最近は p40 が流行り）は扁平上皮癌のマーカーとして頻用されているが，特に p40 以外は扁平上皮癌に特異的ではないことに注意 
　Cf1. 皮膚において扁平上皮癌 squamous cell carcinoma というと，浸潤癌を指すことになるので注意
　Cf2. 上皮内腺癌は形態的に腺への分化を有している
・どどたん先生も違和感があるが，世の中そうなっているとしか言いようがない


○　腺癌のみかた
・扁平上皮癌に比べると比較的簡単だが，それは構造異型が比較的出現しやすいから
・特に乳頭状の構造は正常では出現することはほとんどなく，癌と診断しやすい傾向
・また切れ方による変化ではない癒合腺管を見つけたら基本的には癌と診断
　→　古典的には腺管が癒合するとき，間にある間質が消失するために浸潤とみなす
　→　斜めに切れるとしばしば腺管は癒合様に見える
・判断が難しいのは腺管構造の不整が乏しい，高分化とされている腺癌だが，最終的には核異型が決め手
・腺癌と診断するための詳細な考え方は胃生検を参照のこと

○　癌と診断するためには癌ではない別のものをたくさん見る必要がある
・癌と診断するためには癌ではないものもたくさん見る必要がある
・癌と迷う病変の中には「癌と紛らわしい良性病変」もたくさん含まれている
・また癌を否定するためには，それが癌ではない何かを知っている必要がある
・例えば，よく若い病理の先生は結節性筋膜炎を診断する時に迷う（実際に症例に遭遇すればわかります）．これは結節性筋膜炎自体に関する知識よりも，結節性筋膜炎に見える結節性筋膜炎ではない別のものをちゃんと理解しているかどうかに寄る．知識は多ければ多いに越したことはない

○　食道の spindle cell lesion は平滑筋腫のことが多い
・胃，結腸直腸でみられる spindle cell tumor の多くは GIST であるが，なぜか食道では平滑筋腫のことが多い
・もちろんどうせ免疫染色を染めるから別にわからなくてもいいんだけどなんとなく頭に入れておくと便利
・ちなみに GIST だと c-kit が原則的に陽性（他には DOG1, PDGFα），平滑筋腫であれば αSMA, Desmin あたりが陽性になるので，免疫染色である程度 clear cut に区別される（紛らわしいこともあるけど）

食道生検のやっつけかた【3. 明らかな良性・反応性病変のみかた】

2017/05/27 1st edition.  

2017/12/25 Last updated.  

○　明らかな良性病変はとりあえずそれでいい
・明らかな良性についてはあまり詳しく述べる必要はない
・しかし，まだ専門医を取得していない人は指導医のチェックがある
・はっきり言って次に書く項目は抜けていたとしても致命傷ではないが（CMV, HSV は重症くらいか），良性と診断する前に次のポイントを確認しておく．いわゆる転ばぬ先の杖的なもの

○ 　炎症細胞浸潤の有無については要注意
・胃生検や結腸直腸生検では炎症細胞浸潤というのは通常あるものなので，気にしないかもしれない
・しかし通常は食道粘膜扁平上皮に炎症細胞浸潤（リンパ球，好中球，好酸球など）はないので，少量でもあれば記載する必要がある
・それは原因はなんであれ，食道粘膜障害を示唆する所見になるからである

○　角化，顆粒層の出現
・顆粒層や角層は通常皮膚で見られる構造物
・これが食道粘膜に出現するというのは端的にいうと「皮膚のような構造物になっている」ことになる
・言い換えれば，慢性的な刺激に対して皮膚のように防御している状態が示唆される

○　Glycogenic acanthosis
・上皮細胞内の細胞質が明るくなることがある
・PAS 染色を行うと紫色の顆粒が見え，グリコ－ゲンを多く含む扁平上皮の過形成（≒数が増える）だが，病的意義は乏しい
・内視鏡所見ありとしてまれに生検される
・どどたん先生は臨床医が glycogenic acanthosis として採取したと明示しない限り記載していない（病的意義が乏しいのと，glycogenic acanthosis 自体がそもそも程度問題でもあるため）．

○　Candida, CMV (+ HSV) を見逃さない努力
・食道炎の原因は色々あるが，真菌・ウイルスはなるべく HE でも見つける，あるいは疑う努力をすること
・普通は内視鏡所見でわかるはずで，内視鏡の所見の記載を読み落とさないように（内視鏡の写真を見て判定できるようになれ，とまでは言わない）．
・もちろん PAS，グロコット染色で比較的容易に判別できるが，ルーチンで染色を行わない施設もある
・特に，免疫不全の患者ではサイトメガロウイルスは見つけないと治療方針が変わってくるため，一言でも「臨床的に疑われる」という文言を見つけた場合には CMV 染色を行うべき（早期の CMV 感染では形態学的には証明できない）
・Candida, CMV, HSV 感染については教科書あるいは典型症例を頭に叩き込んでおかないと，いざ見かけたときに対応できない

食道生検のやっつけかた【2. 食道生検を見る前に必要最低限の組織学的な知識】

2017/05/27 1st edition.  

2017/12/25 Last updated.  

 ○　病理診断は異常所見と正常所見を行ったり来たり
・正常な組織学について知らないことには，異常についてはわからない
・異常がわからないことにも正常がわからない
・異常所見と正常所見を行ったり来たりしながら勉強することになる
・このマニュアルには写真がないので，正常組織アトラスを片手に読むこと

○　食道粘膜の構造
・食道壁の構造は他の消化管と同じく，内腔側から粘膜固有層，粘膜筋板，粘膜下層，固有筋層，外膜
・食道は縦隔の中にあるため，他の消化管と異なり，漿膜がないのが特徴
・膜の構造物はないのだが，固有筋層よりも外側を表現する名前がないので，外膜としている

→　Point 「粘膜固有層，粘膜筋板，粘膜下層，固有筋層，外膜」

○　消化管粘膜の構造の比較的簡単な覚え方
・なぜこんなことを言うかというかと，どどたん先生は病理専攻し始めて 1 年くらいは消化管の構造を覚えれられなかった．こういう用語的なものはさっさと覚えたほうが後々うまくいく
・「肉眼的に見える」のは上皮を含む粘膜固有層と固有筋層で，まずこの２つを覚える
・粘膜筋板は粘膜固有層の直下にある薄い平滑筋からなる構造物で，肉眼的には見えない
・粘膜下層は粘膜固有層と固有筋層の間にある疎な結合組織で，神経や血管が入っていく
　→　蠕動運動をうまく行うためにはこういう遊びが必要
・手術検体を触ってみると粘膜下層のために，ずるずるとずれるような感じがする
・比較的どうでもいいこと：固有筋層は食道の上部側と下部側で，それぞれ骨格筋，平滑筋と異なっているが，生検では通常固有筋層は採取されいないのであまり関係ない

○　食道粘膜扁平上皮は同じ扁平上皮でも皮膚と同じで違う
・食道粘膜は他の消化管と違って粘膜固有層の上皮は扁平上皮からなっている
・しかし皮膚の扁平上皮とは異なり，通常「角化もしないし，顆粒層もない」のでこれらが出てくると異常ということになる
・あと少量だが，メラノサイトも含まれており，悪性黒色腫の発生母地になったりもする